沈錫輝團(tuán)隊(duì)和韋革宏團(tuán)隊(duì)合作在《Advanced Science》上揭示細(xì)菌T6SS跨界作用新機(jī)制

近日，生命學(xué)院沈錫輝教授團(tuán)隊(duì)和韋革宏教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》發(fā)表了題為“A dual-targeting T6SS DNase drives bacterial antagonism and eukaryotic apoptosis via the cGAS-STING-TNF axis”的研究論文。該研究揭示了細(xì)菌VI型分泌系統(tǒng)（T6SS）分泌的跨界效應(yīng)蛋白TkeA能夠同時(shí)作用于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”——既介導(dǎo)細(xì)菌間的殺菌競(jìng)爭(zhēng)，又可以靶向真核細(xì)胞核誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究揭示了TkeA誘導(dǎo)宿主DNA損傷并通過cGAS-STING及TNF信號(hào)通路觸發(fā)凋亡的分子機(jī)制，為理解病原菌操縱宿主命運(yùn)提供了新視角。資環(huán)學(xué)院青年教師宋莉?yàn)樵撜撐牡谝蛔髡撸鼘W(xué)院青年教師徐磊為共同第一作者，沈錫輝教授與韋革宏教授為共同通訊作者。

在宿主感染過程中，細(xì)菌往往面臨來自宿主細(xì)胞及其共生細(xì)菌的雙重“威脅”。T6SS是一種分布廣泛、功能多樣且與細(xì)菌致病性密切相關(guān)的跨膜蛋白質(zhì)分子機(jī)器，能夠?qū)⑿?yīng)蛋白注射到環(huán)境或細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)細(xì)菌間的殺菌競(jìng)爭(zhēng)、宿主致病性和環(huán)境適應(yīng)性等多種功能。盡管此前已有研究報(bào)道少數(shù)T6SS效應(yīng)物具有“跨界”能力，能同時(shí)作用于真核與原核細(xì)胞，但鑒于T6SS結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和功能的多樣性，仍有更多具有跨界功能的效應(yīng)蛋白有待發(fā)掘。

研究發(fā)現(xiàn)，假結(jié)核耶爾森氏菌T6SS分泌的效應(yīng)蛋白TkeA具有DNase活性，通過T6SS注入宿主細(xì)胞后，可以定位到細(xì)胞核，誘導(dǎo)DNA損傷。受損的核DNA片段泄漏至胞質(zhì)，激活了細(xì)胞中cGAS-STING通路，并進(jìn)一步通過腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TkeA在細(xì)菌-宿主互作中巧妙地“挪用了”宿主自帶的免疫開關(guān)，借刀殺人，悄無聲息地“清場(chǎng)”。另外，TkeA也在細(xì)菌之間的競(jìng)爭(zhēng)中“大顯身手”。作為一種DNA水解酶，它同樣能降解其他細(xì)菌的基因組DNA，從而清除競(jìng)爭(zhēng)者、擴(kuò)大生態(tài)位。在微生物高度競(jìng)爭(zhēng)的世界中，TkeA宛如一把利劍：在宿主中“送終結(jié)”，在菌群中“下毒手”，精準(zhǔn)演繹了“一石二鳥”的策略。

該研究首次揭示了T6SS效應(yīng)蛋白可直接靶向真核細(xì)胞核，并通過cGAS-STING-TNF通路調(diào)控宿主細(xì)胞凋亡的機(jī)制，擴(kuò)大了當(dāng)前對(duì)于T6SS的認(rèn)識(shí)。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對(duì)細(xì)菌如何操控宿主命運(yùn)的理解，也為未來開發(fā)抗感染新策略或靶向干預(yù)T6SS提供了潛在突破口。

該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504086

編輯：趙杰   終審：李志